INHIBE REPLICACION VIH

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Los derivados de fullereno inhiben fuertemente la replicación del VIH-1 al afectar la maduración del virus sin perjudicar la actividad de la proteasa

Zachary S. Martinez, Edison Castro, Chang-Soo Seong, Maira R. Cerón, Luis Echegoyen, Manuel Llanoa

Departamento de Ciencias Biológicas y Departamento de Química, Universidad de Texas en El Paso, El Paso, Texas, USA

Antimicrobial Agents Chemotherapy. 2016 Oct; 60(10): 5731–5741

Resumen:

Se estudiaron tres compuestos que inhibían la replicación del VIH-1 y / o la actividad in vitro de la transcriptasa inversa, pero solo los derivados de fullereno 1 y 2 mostraron una fuerte actividad antiviral en la replicación del VIH-1 en células CD4T humanas.

Sin embargo, estos compuestos no inhibieron la infección por virus pseudotipados de la glicoproteína G del virus de la estomatitis vesicular de una sola ronda (VSV-G), lo que indica que no hay efectos en los primeros pasos del ciclo de vida del virus.

En contraste, el análisis de la infección en un solo ciclo VSV-G-pseudotipado del VIH-1 producido en presencia del compuesto 1 o 2 mostró una falta completa de infectividad en las células T CD4 humanas, lo que sugiere que las últimas etapas del ciclo de vida del VIH-1 fueron afectados.

La cuantificación del ARN viral asociado a virión y p24 indica que el empaquetamiento de ARN y la producción viral no fueron notables en estos virus. Sin embargo, el procesamiento de Gag y Gag-Pol se vio afectado, como lo demuestra el análisis de inmunotransferencia con un anticuerpo anti-p24 y la medición de la actividad de la transcriptasa inversa asociada al virión, ratificando el efecto de los derivados de fullereno en la maduración del virión del ciclo de vida del VIH-1.

Sorprendentemente, los fullerenos 1 y 2 no inhibieron la proteasa del VIH-1 en un ensayo in vitro a las dosis que bloqueaban potencialmente la infectividad viral, lo que sugiere un mecanismo de acción independiente de la proteasa. Destacando la relevancia terapéutica potencial de los derivados del fullereno, estos compuestos bloquean la infección por el VIH-1 resistente a la proteasa y los inhibidores de la maduración.

Conclusión:

Nuestros hallazgos resaltan la importancia terapéutica potencial de los derivados de fullereno C60 para bloquear los virus resistentes clínicamente relevantes.

El VIH-1 resistente a múltiples inhibidores de la proteasa utilizados clínicamente o a los inhibidores de la maduración DSB y PF-46396 también fueron bloqueados de forma potente por el compuesto 1.

También hemos demostrado que los aditivos de los fullerenos C60 y su regioquímica tienen efectos pronunciados sobre su actividad anti-VIH-1, más allá de los efectos de la solubilidad en agua simple. La diferencia en la actividad anti-VIH-1 entre los compuestos 1, 2, 3 y 4 depende completamente de la naturaleza química de sus cadenas laterales.

Anteriormente, se ha informado de que diferentes regioisómeros de 2 exhiben una actividad inhibitoria del VIH-1 similar, y se concluyó que el compuesto 1 trans-3 es más potente que el correspondiente isómero cis-3.

El hecho de que la regioquímica influya en la actividad anti-VIH-1 de estos derivados de fullereno es importante y está siendo investigado en nuestros laboratorios.

En conclusión, nuestros datos indican que los derivados de fullereno afectan a la maduración del virión de los virus resistentes al VIH-1 de tipo natural y al inhibidor de la proteasa y la maduración al alterar el procesamiento de la poliproteína viral a través de un mecanismo independiente de la proteasa, un hallazgo de cambio de paradigma.